免疫治疗的这个不良反应一旦发生就不可逆，早期识别非常重要！

近年来，免疫检查点抑制剂(ICI)在恶性肿瘤的治疗上大放异彩。但值得注意的是，这种药在增强t细胞活性的同时，可能破坏机体自身的免疫平衡，产生免疫性肺炎、免疫性肾炎、免疫性甲状腺炎等免疫相关的副作用。破坏产生胰岛素的胰岛细胞，有时也会引起自身免疫介导的糖尿病，发生率在0.2%~1.0%左右，但一旦发生则不可逆，不利于患者的基础性疾病，生存，临床上值得进一步关注。

病例共享

患者，53岁男性，诊断为食管胸上中段中分化鳞状细胞癌，行紫杉醇顺铂方案化疗后评价疾病进展。接受二线PD-1单抗治疗，患者在给药5周期前空腹血糖正常(4.8mmol/L)，5周期后出现食欲下降、呕吐(均为2级)。

给药102天后，无明显诱因出现严重上腹部不适，呕吐加重，伴明显头晕、乏力及胸部压迫感，在当地急诊就诊，并发糖尿病酮症酸中毒和急性肾前性肾功能衰竭。接受补液和胰岛素替代等治疗后，血糖在10天后达到稳定状态。

检查显示谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛素自身抗体、胰岛细胞抗体均为阴性，胰岛素及c肽释放试验提示I型糖尿病(T1DM)。该患者用免疫治疗139天评价疾病进展，停止免疫治疗。从最后随访时(停药40多天后)开始，患者还必须用胰岛素控制血糖。

ICI相关糖尿病的危险性

2018年，美国范德堡大学(VanderbiltUniversity)医学中心的研究者分析了在Vigibase、世界卫生组织案例安全报道数据库中发现的283例2014~2018年4月接受免疫治疗的糖尿病患者其中，约一半的病例表现为突发糖尿病酮症酸中毒(如本例)，发病急预后差。

根据现在的诊断标准，ICI诱导的T1DM中，约40%的患者可以诊断为爆炸性T1DM，其特征是在短时间内胰岛细胞被彻底破坏，难以恢复，ICI诱导的T1DM更危险，提示需要紧急医疗干预幸运的是，目前没有ICI治疗患者死于T1DM的病例报告。

大部分免疫治疗相关糖尿病发生在抗PD-1治疗后，免疫治疗开始5~790天后，中位时间为116天。69%发生在免疫治疗使用期或中止后1个月内，22%发生在中止后13个月内，从免疫治疗中止到糖尿病发生的间隔最长可达247天。在21%的病例中，免疫治疗相关糖尿病还并发甲状腺、肾上腺、垂体相关副作用等irAE。

T1DM患者很可能发生自身免疫性甲状腺功能障碍，但甲状腺功能障碍的中位发生时间约10周比T1DM慢，因此免疫治疗后出现T1M的患者必须高度警惕甲状腺功能异常的可能性。

目前，与ICI相关的自身免疫性糖尿病发病率很低，但随着ICI应用的大幅增加，肿瘤科医生和急诊科医生必须充分理解这种罕见的副作用。

发病原因

来自日本大阪大学的ShoYoneda等人探寻了ICI相关糖尿病的发生原因，结果刊登在国际杂志DiabetesCare上。与自身免疫性1型糖尿病患者不同，在ICI相关糖尿病患者的胰腺组织中，剩下的细胞几乎不表达免疫耐受蛋白PD-L1或几乎不表达。

正常细胞表达PD-L1的作用是告知免疫系统自己不是外来威胁，而是“自身”，阻断机体免疫系统攻击机体重要的器官和组织，ICI阻断肿瘤细胞表达PD-L1，从而机体免疫力攻击肿瘤组织本研究提示，如果ICI关闭PD-L1表达，机体也增加了免疫系统攻击健康组织的可能性。

如何降低风险？

首先，高危人群识别是管理ICI诱导的T1DM的第一步。

对未接受免疫治疗的患者来说，遗传敏感性和胰岛自身抗体可以更准确地预测T1DM高危人群。ICI诱导的T1DM与易感基因有关，因此发现ICI治疗前的基因和抗体检测可能有一定的价值。

另外，有必要鉴别患者自身是否存在I型糖尿病，对所有病例进行谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)筛选，排除了1型糖尿病。在缺乏GADA抗体的情况下，继续检测IA2、IAA、ZnT8抗体，但必须注意抗体阴性也不能完全排除I型糖尿病的可能性。

其次，T1DM的早期识别也极其重要。

定期监测血糖和HbA1c水平也是有效的筛选策略，建议每3个月测定一次空腹血糖(或出现临床症状时立即进行)，在血糖高于250mg/dL时进行酮症的评价。首发表现为血糖上升的T1DM患者少至20%，另外40%的患者以糖尿病酮症酸中毒以外的症状发病，因此对患者和医生的口渴、多尿、消化道症状及类流感症状的警戒性也应该提高。

动态监测c肽的释放有助于了解胰岛细胞功能的动态变化。因此，除血糖测定外，监测c肽的下降趋势可能有助于早期识别免疫诱导糖尿病。

单纯的细胞损伤没有出现肉眼可见的胰脏体积变化，但也有在胰脏影像学上出现萎缩和炎症表现的患者，提示胰腺外分泌也有可能受到影响。也有研究认为患者的胰蛋白酶水平有可能上升。因此胰腺影像学联合胰蛋白酶检查可能有助于发现T1DM的早期表现。

治疗。

优先进行胰岛素替代治疗。出现急性并发症时，应按照相关指南进行管理。肿瘤患者的生存期往往有限，不能受益于血糖的长期控制来改善慢性并发症，因此对于不能长期生存的患者可以适当放宽血糖管理目标，避免低血糖。

由于认为ICI诱导的T1DM是通过免疫的，所以尝试了糖皮质激素治疗，但达到80%~95%的胰脏细胞被永久破坏，因此没有成功。

目前的研究表明，ICI诱导的T1DM与较好的疗效有关。因此，建议在很多患者的血糖值得到控制后，除非出现其他无法忍受的副作用或疾病进展，否则继续进行ICI治疗。因为即使停止免疫制剂，患者的糖尿病也不会缓解。

总之，ICI诱导的T1DM很少见，但其病情严重危险，难以早期识别，临床医生必须高度重视，在用药期间要密切监视患者的症状和血糖。将来有必要根据多学科治疗模式继续探索发病机制、危险人群预测和综合管理战略。